JAK (Janus activated kinase) 억제제

현재 시판 중인 JAK 억제제는 두 종류가 있습니다. 
토파시티닙(tofacitinib, 제품명: 젤잔즈, 제조사: 화이자)
바리시티닙(baricitinib, 제품명: 올루미언트, 제조사: 엘리 릴리)

사람은 총 518개의 kinase 효소를 가지고 있는데, 그 중 4개(JAK 1, JAK 2, JAK 3, TYK2)가 JAK에 해당합니다. JAK 분자는 염증성 사이토카인의 세포 내 수용체에 위치하며, 염증성 사이토카인의 신호를 세포 내로 전달하는 역할을 하죠. 즉, 염증성 사이토카인이 수용체와 결합하여 인산화된 후에 STAT 분자와 결합해서 염증성 사이토카인의 신호를 세포 내로 전달합니다. 
JAK 억제제, 예를 들어 토파시티닙은  JAK 분자 모두를 차단하나 특히 JAK-1과 JAK-3를 차단합니다. 반면에, 바리시티닙은 JAK1, JAK2만 선택적으로 억제합니다. 
관련 자료  http://www.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=12&nid=216400

바리시티닙(올루미언트)의 경우, 메토트렉세이트 치료에 효과가 없는 중증의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 임상 3상을 했습니다.
출처  https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01710358?term=baricitinib+adalimumab&rank=1

매일 올루미언트 4mg씩 복용한 군은 12주차에 ACR20 달성 비율이 70%를 기록한 반면 휴미라 40mg을 2주 간격으로 투여한 군은 61%로 유의미한 차이를 보여, 휴미라 대비 우월성을 확인했답니다.
출처  http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=112491
 
위 자료에서 12주차에 ACR20 달성 비율을 비교한 것은 임상 3상의 primary endpoint를 그렇게 설정했기 때문입니다. 

그런데 FDA에서 휴미라를 심사할 때 사용된 자료를 보니까 24주차 이전에 ACR20 달성 비율이 약간 감소하는 기간이 있습니다.

출처  https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/bla/2005/125057Orig1s045.pdf 

24주보다 짧은 기간을 설정한 임상 3상으로 올루미언트 대 휴미라에 대해서 비교 실험한 결과를 그대로 수용할 수 있을지 의문스럽네요. 왜냐하면 류마티스 관절염 치료를 12주 동안만 실시하고 중단할 게 아니기 때문입니다. 

올루미언트를 포함한 JAK 억제제가 정말로 바이오의약품보다 효과가 탁월하다는 것을 확인하려면, 52주 혹은 104주까지 기간을 늘려서 비교 검증하는 게 옳다고 봅니다. 

오랜 기간 화학합성약을 복용했을 때에도 그 효과가 거의 그대로 유지되는지 반드시 확인해야 합니다. 물론, 제 개인적인 생각에 그렇다는 겁니다.