램시마SC 제형 특허, 분할출원되었네요..

2018년 1월 11일 “램시마 SC 버전의 제형 특허가 공개되었네요”라는 제목으로 램시마 SC 제형과 휴미라 제형을 비교한 내용을 올렸죠. 셀트리온의 램시마 SC 제형 특허는 2017년 6월 28일 출원되었는데, 마지막 부분에서 “안타깝게도, 셀트리온의 램시마SC 제형 특허의 청구항 27개 중에서 몇 개는 휴미라 제형 특허와 중복되는 내용이 분명히 발견됩니다.”라고 언급했답니다.
출처  https://blog.naver.com/doulos0926/221183179164

그런데, 언급했던 램시마 SC 제형 특허가 2018년 7월 25일 분할출원되었고, 8월 1일 취하(포기)했습니다. 이때 분할출원된 특허는 2018년 1월 10일 출원된 것으로 나타나네요. 

여기서, 중요한 것은 포기한 특허와 분할출원한 특허의 청구항에 있어서 내용이 다르게 표현되었다는 겁니다. 그 차이를 느껴 보세요.  

포기한 특허의 청구항 1의 내용: (A) 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (B) 계면활성제; (C) 당 또는 이의 유도체; 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제를 포함하는, 안정한 액체 약제학적 제제.

분할출원한 특허의 청구항 1의 내용: (A) 항체 또는 이의 항원 결합 부분; (B) 아세트산염 완충액; (C) 글리신; 및 (D) 계면활성제를 포함하고, 당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않는, 안정한 액체 제제.

휴미라 제형 특허의 청구항 1의 내용: (A) 20 내지 150 mg/ml의 농도에서, 인간 IgG1 항-TNF(인간 종양 괴사)-알파 항체, 또는 이의 항원-결합 부분, (B) 등장화제(tonicity agent), (C) 계면 활성제, (D) 4.0 내지 8.0의 pH를 갖는 완충 시스템으로써, D2E7의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 포함하는 항체.

통상적으로 ‘안정화제’는 계면활성제, 혈청 알부민, 다당류, 아미노산, 고분자, 염류 등이 알려져 있습니다(Wang, Int. J. Pharm., 185: 129-188, 1999; Wang et al., J. Pharm. Sci., 96(1): 1-26, 2007).

포기한 특허의 청구항 1에서 “아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제”라고 폭넓게 규정했는데, 분할출원한 경우엔 “아세트산염 완충액”으로 한정했네요. 

또한, 포기한 특허의 청구항 1에서 “당 또는 이의 유도체”라고 역시 폭넓게 규정했는데, 분할출원한 경우엔 “당, 당알코올, 및 금속염 중 하나 이상을 포함하지 않는다”고 함으로써, “포함하지 않거나 추가할 수 있는 성분”으로 변경했다는 점이 눈에 띄네요.    

그리고 포기한 특허의 청구항 1에서 언급되지 않았던 “글리신”을 분할출원에선 특별히 언급하고 있는데, 안정화제로 사용되는 아미노산의 하나인 글리신을 구체적으로 명시함으로써 휴미라 특허의 “등장화제(tonicity agent)”와 차별성을 부각시키려는 의도가 엿보이네요. 

이번 분할출원의 경우에는 휴미라 제형 특허와 중복되는 내용을 확실하게 회피한 것으로 보이네요. 물론, 개인적인 추정입니다. 

램시마 SC 제형 특허를 분석하면서 갑자기 떠오른 생각이 뭔가 하면, 그렇다면 허셉틴이나 리툭산의 SC 제형은 어떤 것일까 하는 점입니다. 그래서 알아 봤네요. 

허셉틴 SC 제형은 히알루로니다제(hyaluronidase) 및 히스티딘(histidine)을 특징적으로 사용하는데, 이는 미국 특허 9,968,676에 잘 나타나 있습니다. 

또한, 리툭산 SC 제형도 히알루로니다제 및 히스티딘을 특징적으로 사용하는데, 이는 유럽 특허 2475353 (미국은 심사 중)에 서술되어 있죠.

그리고 얀센의 심퍼니 SC 제형의 경우엔 히스티딘을 사용했을 뿐 히알루로니다제를 사용하진 않았더군요. 그런데 레미케이드 SC 제형의 경우에 히알루로니다제를 사용했다는 논문이 있습니다. 

살펴본 바와 같이, 피하주사 제형의 경우엔 항체의 종류와 상관없이 사용할 수 있다는 게 특징임을 알 수 있습니다. 

그렇다면 램시마 SC 제형에 적용된 기술을 트룩시마 SC 및 허쥬마 SC에 적용할 수 있을 듯합니다. 따라서 셀트리온이 이에 관하여 임상 시험에 성공한다면, 램시마 SC처럼 트룩시마 SC 및 허쥬마 SC 또한 시판 가능성이 열려 있겠네요.